Определение. Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, и протекающее со значительной гипергаммаглобулинемией и появлением в сыворотке широкого спектра аутоантител.
Как следует из приведенного определения, причина заболевания остается невыясненной, следовательно, понятие “аутоиммунный” характеризует не этиологию, а патогенез. В качестве потенциальных кандидатов на этиологический фактор рассматриваются различные агенты, в частности, вирусы (гепатита С, простого герпеса и др.), однако до настоящего времени не получено убедительных доказательств их причинной роли.
Классификация. По спектру выявляемых аутоантител выделяют АИГ 1-го и 2-го типов (некоторые авторы также выделяют 3-й тип). Тип 1 является преобладающим (85% от общего числа больных), на долю 2-го типа приходится не более 10-15% случаев. Кроме того, у некоторых больных патологический процесс характеризуется наличием биохимических и гистологических черт как АИГ, так и первичного билиарного цирроза (ПБЦ), что дает основание для вынесения их в группу лиц с перекрестным (overlap) синдромом.
Морфология. С гистологической точки зрения АИГ представляет собой воспаление ткани печени неизвестной природы, характеризующееся развитием портального и перипортального гепатита со ступенчатыми или мостовидными некрозами, значительной лимфомакрофагальной инфильтрацией в портальной и перипортальной зонах, а также в дольках (рис. 5.1). Часто в составе инфильтрата имеется значительное количество плазматических клеток. В большинстве случаев происходит нарушение дольковой структуры печени с избыточным фиброгенезом и формированием цирроза печени. По данным большинства авторов, цирроз обычно имеет черты макронодулярного и нередко формируется на фоне незатухающей активности воспалительного процесса. Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией. Перипортальные гепатоциты могут формировать железистоподобные структуры – розетки.
Рис. 5.1. Аутоимунный гепатит биоптат печени, окраска г/э, х400. Значительная инфильтрация лимфоидными клетками портального тракта и перипортальной зоны дольки
Патогенез. По современным представлениям, ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции, под воздействием разрешающих факторов, ведущему к появлению “запрещенных” клонов лимфоцитов, сенсибилизированных к аутоантигенам печени и осуществляющих повреждение гепатоцитов.
Антигены главного комплекса гистосовместимости (HLA). Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов HLA, участвующих в иммунорегуляторных процессах. Так, гаплотип A1 B8 DR3 выявляется у 62-79% больных по сравнению с 17-23% в контроле. Другим часто встречающимся при АИГ антигеном является DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии. Течение АИГ, ассоциированное с HLA DR4, характеризуется поздним дебютом, частыми системными проявлениями и относительно редкими рецидивами на фоне иммуносупрессии.
Аутоантигены-мишени. При АИГ 1-го типа роль основного аутоантигена принадлежит печеночно-специфическому протеину, главным компонентом которого, выполняющим функцию мишени аутоиммунных реакций, является асиалогликопротеиновый рецептор (ASGP-R). Наблюдается сенсибилизация к ASGP-R как антител, так и Т-лимфоцитов, причем титр антител снижается на фоне иммуносупрессивной терапии, а его возрастание предшествует развитию рецидива. При хроническом вирусном гепатите анти-ASGP-R либо не вырабатываются, либо вырабатываются транзиторно и в низком титре.
При АИГ 2-го типа мишенью иммунных реакций служит антиген микросом печени и почек (liver-kidney microsomes, LKM1), основу которого составляет цитохром P450 IID6. В отличие от хронического гепатита С, при котором у 10% больных также вырабатываются анти-LKM1, антитела при АИГ выявляются в высоком титре, характеризуются гомогенностью и реагируют со строго определенными линейными эпитопами. Однако, несмотря на несомненное диагностическое значение, патогенетическая роль анти-LKM1 в развитии АИГ до настоящего времени не ясна.
Антитела к растворимому печеночному антигену (soluble liver antigen, SLA), служащие критерием диагностики АИГ 3-го типа, представляют собой антитела к цитокератинам 8 и 18. Их роль в патогенезе пока не определена.
Дефект иммунорегуляции. В отличие от заболеваний с известной этиологией, причиной аутоиммунных процессов принято считать нарушение взаимодействия субпопуляций лимфоцитов, ведущее к развитию иммунного ответа на антигены собственных тканей. В то же время неясно, является ли данное нарушение первичным или вторичным, возникшим в результате изменения антигенных свойств тканей под воздействием не установленного фактора.
При АИГ наблюдаются:
- дисбаланс CD4/CD8 лимфоцитов в пользу первой субпопуляции;
- увеличение количества Т-хелперов 1-го типа, продуцирующих провоспалительные цитокины (ИФН- g , ИЛ-2, ТНФ- a );
- гиперактивность антителопродуцирующих В-клеток;
- сенсибилизация К-лимфоцитов, осуществляющих антителозависимую клеточную цитотоксичность;
- повышенная экспрессия HLA II класса на поверхности гепатоцитов.
Все это отражает гипериммунный статус организма, реализация которого ведет к повреждению ткани печени.
На основании накопленных к сегодняшнему дню знаний патогенетическую цепь аутоиммунного повреждения печени можно представить следующим образом:
генетическая предрасположенность к развитию аутоиммунного процесса (ослабление иммунологического надзора над аутореактивными клонами лимфоцитов) ® воздействие не установленного разрешающего фактора ® повышенная экспрессия печеночных аутоантигенов и HLA II класса ® активация аутореактивных клонов Т, В и К-лимфоцитов ® продукция медиаторов воспаления ® повреждение ткани печени и развитие системного воспаления.
Клиническая картин. Соотношение женщин и мужчин среди заболевших составляет 8:1. Более чем у половины больных первые симптомы появляются в возрасте от 10 до 20 лет. Второй пик заболеваемости приходится на постменопаузу. Наиболее часто заболевание развивается постепенно, проявляясь в дебюте неспецифическими симптомами: слабостью, артралгиями, желтушностью кожи и склер. У 25% больных дебют болезни напоминает картину острого вирусного гепатита с резкой слабостью, анорексией, тошнотой, выраженной желтухой, иногда лихорадкой. Наконец, встречаются варианты с доминирующими внепеченочными проявлениями, протекающие под маской системной красной волчанки, ревматоидного артрита, системных васкулитов и т.д.
Развернутая стадия АИГ характеризуется наличием астенического синдрома, желтухи, лихорадки, артралгий, миалгий, абдоминального дискомфорта, разнообразных кожных высыпаний. Интенсивный кожный зуд нехарактерен и заставляет усомниться в диагнозе. При объективном исследовании выявляются “сосудистые звездочки”, ярко-розовые стрии на животе и бедрах, геморрагические и угревые кожные высыпания, кушингоидное перераспределение жира (еще до применения глюкокортикоидов), болезненное увеличение печени, спленомегалия. На стадии цирроза присоединяются признаки портальной гипертензии (асцит, расширение подкожных вен на животе) и печеночной энцефалопатии (астериксис, печеночный запах изо рта).
АИГ свойственны многообразные системные проявления: кожные васкулиты, полиартрит, полимиозит, лимфаденопатия, пневмонит, фиброзирующий альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит Хасимото, гломерулонефрит (в т.ч. имеющий черты люпоидного), тубулоинтерстициальный нефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, идиопатическая тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром.
Лабораторные исследования. В анализах крови выявляют: повышение СОЭ, умеренно выраженные лейкопению и тромбоцитопению. Анемия обычно смешанная — гемолитическая и перераспределительная, что подтверждается результатами прямой пробы Кумбса и исследованиями обмена железа.
Билирубин повышен в 2-10 раз, преимущественно за счет прямой фракции у 83% больных. Трансаминазы могут повышаться в 5-10 и более раз, коэффициент де Ритиса (отношение АСТ/АЛТ) меньше 1.
Уровень щелочной фосфатазы повышен незначительно или умеренно. На фоне высокой активности возможно появление симптомов преходящей печеночной недостаточности: гипоальбуминемия, снижение протромбинового индекса (ПИ), увеличение протромбинового времени.
Характерна гипергаммаглобулинемия с превышением нормы в 2 и более раз, обычно поликлональная с преимущественным повышением IgG.
Нередки неспецифические положительные результаты различных иммуносерологических реакций: выявление антител к бактериям (Escherichia coli, Bacteroides, Salmonella) и вирусам (кори, краснухи, цитомегаловирусу). Возможно повышение альфа-фетопротеина, коррелирующее с биохимической активностью. На цирротической стадии снижаются показатели синтетической функции печени.
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Причина развития аутоиммунного гепатита неизвестна. Очевидны иммунные изменения. Уровни у-глобулина в сыворотке чрезвычайно высоки. Положительные результаты LE-клеточного теста приблизительно у 15% больных обусловили появление термина «люпоидный гепатит». Тканевые антитела найдены у значительной части больных.
Хронический («люпоидный») гепатит и классическая системная красная волчанка не являются идентичными заболеваниями, поскольку при классической волчанке в печени редко наблюдаются какие-либо изменения. Более того, в крови больных с системной красной волчанкой отсутствуют антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям.
В патогенезе аутоиммунного гепатита важное значение принадлежит дефектам иммунорегуляции, в частности, снижению Т-супрессорной функции лимфоцитов и появлению различных аутоантител. Эти антитела фиксируются на мембране гепатоцитов, благодаря чему создаются условия для развития антителозависи-мых цитотоксических реакций, повреждающих печень и вызывающих развитие иммунного воспаления.
Иммунные механизмы и аутоантитела
Аутоиммунный хронический гепатит — заболевание с нарушенной иммунорегуляцией, представленной дефектом супрессорных (регуляторных) Т-клеток. Результат этого — выработка аутоантител к поверхностным антигенам гепатоцита. Неизвестно, является ли дефект в иммунном регуляторном аппарате первичным или он следствие приобретённых изменений в антигенной структуре тканей.
Мононуклеарный инфильтрат в портальной зоне состоит из В-лимфоцитов и Т-хелперов с относительно редкими цитотоксическими/супрессорными клетками. Это соотносится с точкой зрения о том, что антителозависимая цитотоксичность является основным эффекторным механизмом.
У больных отмечается постоянно высокий уровень циркулирующих антител к вирусу кори. Вероятно, это происходит вследствие гиперфункции иммунной системы, а не реактивации персистирующего вируса.
Природу антигена-мишени мембраны гепатоцита предстоит выяснить. Один из возможных антигенов, печёночный мембранный белок (LMP), по-видимому, играет существенную роль в возникновении ступенчатых некрозов. Доказан клеточно-опосредованный иммунитет по отношению к мембранным белкам. Активированные по отношению к печёночным мембранам Т-клетки периферической крови, возможно, имеют важное значение для аутоиммунной атаки при хроническом гепатите.
В сыворотке больных выявляется большое количество аутоантител. Их роль в патогенезе и течении заболевания неизвестна, однако они имеют большое диагностическое значение. Нет очевидных данных в пользу того, что антитела к клеточным антигенам могут самостоятельно опосредовать аутоиммунную атаку.
Антинуклеарные антитела присутствуют в сыворотке примерно 80% больных. Гомогенная (диффузная) и «крапчатая» картины имунофлюоресценции равноценны. «Крапчатая» картина чаще встречается у молодых больных с высокими уровнями сывороточных трансаминаз.
Содержание двухцепочечной ДНК увеличивается при всех типах хронического гепатита, а наиболее высокие титры отмечаются у больных с аутоиммунным гепатитом, у которых она исчезает после кортикостероидной терапии. Это неспецифическая манифестация воспалительной активности.
Антитела к гладкой мускулатуре (актину) присутствуют приблизительно у 70% больных с аутоиммунным гепатитом и обнаруживаются приблизительно у 50% больных с ПБЦ. В низких титрах они также выявляются при остром гепатите А и В или инфекционном мононуклеозе. Титры, превышающим 1:40, выявляются редко, исключением являются аутоиммунный хронический гепатит типа I. Антитела относятся к классу IgM, антиген — к S-актину гладких и скелетных мышц. Он также присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печёночной клетки. Следовательно, появление антител к гладкой мускулатуре может рассматриваться как следствие повреждения клеток печени.
Антитела к рецептору человеческого асиалогликопротеина. Антиген является компонентом специфического печёночного протеина (LSP). Его присутствие тесно связано с воспалением и активностью гепатита.
Антимитохондриальные антитела, как правило, отсутствуют, либо титр их очень низок.
Как и при других аутоиммунных заболеваниях, среди больных преобладают женщины (8:1). Заболевание может быть семейным.
Эффекторные Т-лимфоциты распознают антиген, только если тот представлен аутологичными HLA-молекулами на поверхности повреждённых гепатоцитов. Решающим является взаимодействие между HLA-молекулами, антигенными пептидами, представленными в области их ложа, и рецепторами Т-клеток. Некоторые аллели на HLA-локусах свидетельствуют о предрасположенности индивидуумов к соответствующему заболеванию. Наследуется только предрасположенность, а не собственно заболевание, которое может быть «запущено» антигеном.
Главный комплекс гистосовместимости (МНС) локализован на коротком плече хромосомы 6. Гены МНС класса I и II в высокой степени полиморфны. Аутоиммунный гепатит типа I у представителей белой расы ассоциирован с HLA-A1-B8-DR3 или с HLA-DR4. У японцев заболевание ассоциировано в основном с HLA-DR4. Сведения в отношении аутоиммунного гепатита типа II ограничены. Анализ гипервариабельной области HLA класса II показал, что у представителей белой расы решающим для возникновения аутоиммунного гепатита типа I является лизин в позиции 71, в то время как у японцев важна позиция 13.
Гены, кодирующие комплемент, так же полиморфны и известны, как гены HLA класса III. Аллель C4A-QO HLA класса III заметно повышен при аутоиммунном гепатите типа I и II. В будущем HLA-типирование может быть использовано для определения предрасположенности к аутоиммунному хроническому гепатиту. Однако для дальнейшего прогресса существенным является выяснение природы антигенного пептида в ложе HLA, представляемого лимфоцитам.
Морфологические изменения в печени
Морфологическая картина соответствует тяжёлому хроническому гепатиту. Активность процесса выражена неравномерно, и некоторые участки могут быть практически нормальными.
В зоне 1 видны клеточные инфильтраты, преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, которые проникают между печёночными клетками. Усиленное формирование перегородок изолирует группы печёночных клеток в виде розеток. Жировая дистрофия отсутствует. Можно видеть зоны коллапса. В паренхиму внедряется соединительная ткань. Цирроз развивается быстро, обычно макронодулярного типа. Очевидно, хронический гепатит и цирроз развиваются почти одновременно.
Со временем активность процесса снижается, клеточная инфильтрация и число ступенчатых некрозов уменьшаются, фиброзная ткань становится более плотной. На аутопсии в далеко зашедших случаях отмечается картина неактивного цирроза. Однако в большинстве случаев тщательный поиск позволяет выявить на периферии узлов зоны ступенчатых некрозов и формирование розеток.
Хотя воспаление и некроз могут полностью исчезать во время ремиссий и заболевание остаётся неактивным на протяжении различных интервалов времени, регенерация неадекватна, поскольку перилобулярная архитектоника не возвращается к норме, и картина повреждения обнаруживается и в более поздние сроки.
В начале заболевания цирроз развивается лишь у трети больных, но обычно выявляется через 2 года после его дебюта. Повторяющиеся эпизоды некроза с последующим коллапсом стромы и фиброзом усугубляют цирроз. Со временем печень становится маленькой и подвергается грубым цирротическим изменениям.
[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]
ГБОУ ВПО > ФАЗ и СР РФ
(клиника, диагностика, лечение)
Учебно-методическое пособие для студентов и врачей
Составители — зав. кафедрой госпитальной терапии №3 с курсом клинической
доцент каф. госпитальной терапии, к. м.н.
Рецензент – д. м.н., проф. кафедры госпитальной терапии №1
Учебно-методическое пособие «Аутоиммунный гепатит» составлено с учетом современных клинических данных по этиологии, патогенезу, клинике, классификации, диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. Данное пособие предназначено для студентов старших курсов медицинских вузов, терапевтов, врачей общей практики, гастроэнтерологов, клинических ординаторов и интернов.
Пожелания и замечания по оптимизации содержания пособия будут учтены при переиздании.
Рассмотрено Центральным Координационным Методическим Советом ДГМА и рекомендовано к печати 30.01.2013 – протокол № 5 заседания ЦКМС от 01.01.2001 г.
Аутоиммунные заболевания возникают вследствие образования антител против собственных антигенов организма человека.
Активация иммунной системы возможна под воздействием как внешних, так и внутренних факторов. Какие экзо — и эндогенные факторы стимулируют иммунную систему на продукцию антител против собственных антигенов – остается неустановленным, причем эти факторы возможно и раньше оказывали воздействие на организм, однако такой «агрессии» иммунной системы обычно не возникало. Не совсем понятны и механизмы реализации факторов риска, вызывающих активизацию системы иммунитета. Несмотря на это, клиническая симптоматика иммунных заболеваний обусловлена образованием различных классов антител против антигенов почти всех органов и тканей организма. На их выявлении, по сути, основана диагностика и лечение иммунных заболеваний.
Несмотря на огромное количество экспериментальных и клинических исследований, причины образования антител против собственных белков остаются не распознанными, то есть мы не знаем этиологию распознавания иммунной системой организма собственных антигенов как «чужеродные».
Мы научились диагностировать иммунные болезни, однако терапевтические успехи скромные, об их профилактике (первичной и вторичной) почти ничего не знаем, хотя медицина по своему предназначению должна быть одновременно и профилактической.
Профессиональная деятельность практического врача заключается в правильном распознавании (насколько возможно ранее) и назначении адекватного лечения, обеспечивающего эффективный контроль за течением иммунного заболевания, однако это не всегда удается осуществить при лечении одной и той же формы иммунной патологии. Логичен вопрос: почему при инфекционных заболеваниях (например, при вирусных гепатитах) не развивается иммунный гепатит
Иммунные болезни печени по спектру выявляемых антител (не только к антигенам печени) разделяют на несколько форм с неоднородной клинической симптоматикой. С клинической точки зрения такое деление может быть целесообразно, однако с позиций иммунных механизмов поражения печени, учитывая их хроническое течение, такая структуризация не имеет специфического (патогномоничного) значения при определении прогноза, принципов и тактики лечения.
При иммунных болезнях печени наблюдаются внепеченочные (системные) признаки, которые характерны для всего спектра иммунной патологии, что является проявлением реактивных особенностей иммунной системы во взаимосвязи с нервной и эндокринной системами. Вариации этой взаимосвязи обусловливают многообразие клинической картины, эффективность терапии и стабильность ремиссии. Кроме того, особенности клинического течения иммунных болезней печени и лечебный эффект также связаны с потенциальными (резервными) возможностями самообновления органа. Если возможности печеночной ткани к самообновлению резко снижены (или исчерпаны), то наблюдающийся ранее позитивный эффект медикаментозной терапии перестает развиваться и лечащий врач констатирует резистентность проводимой терапии. И тогда возникает вопрос о кардинальном изменении тактики лечения (пересадка печеночных клеток или печени), что также не излечивает больных, поскольку возникают новые, не менее проблемные вопросы лечения пациентов с иммунными заболеваниями печени. Таким образом, мы своей лечебной тактикой трансформируем одну патологию в другую — с полиорганными поражениями, трудно контролируемую и с непрогнозируемым исходом.
Этиология и патогенез
Причины, вызывающие иммунное воспаление печени, не известны; триггерными факторами могут быть экзо — и эндогенные и/или инфекционные или неинфекционные механизмы. Тем не менее непонятно, какие процессы индуцируют и поддерживают перманентное течение воспалительной реакции в печени. Не всегда возможно уточнить воздействие конкретного фактора, индуцирующего обострение иммунного воспаления в печени с местными (органными) и системными клиническими проявлениями. Роль провоцирующих аутоиммунное воспаление факторов (в частности антигены вирусов) обусловлена в определенной степени молекулярной мимикрией – распознавание иммунной системой вирусного антигена как собственный антиген и вследствие чего противовирусные антитела взаимодействуют с антигенами печеночной ткани, вызывая ее повреждение.
Поскольку при аутоиммунном гепатите выявляют антинуклеарные и к другим компонентам клетки антитела, то можно предположить, что преимущественно повреждаются первоначально те субклеточные структуры, против которых возникают антитела.
В патогенезе аутоиммунного гепатита основную роль играет местная и глобальная иммунная система. Активация гуморальной и клеточной иммунных реакций обусловливает вариабельность и тяжесть клинического течения и эффективность медикаментозной терапии пациентов с аутоиммунным гепатитом. Особенности участия иммунной системы в генезе аутоиммунного гепатита зависит от ассоциации (или носительства) с антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA), в частности с HLA DA 3, DR 4. Так, аутоиммунный гепатит, ассоциированный с HLA DR 4, характеризуется сравнительно поздним началом болезни, частыми системными проявлениями и эффективностью иммуносупрессивной терапии. Некоторые гаплотипы (DR В5 0101, DR В1 1501) выполняют протективную роль [1].
Активизация иммунной системы организма на изменение антигенного состава органов и тканей (в том числе и печени) является защитной реакцией, и врачи диагностируют иммунное заболевание, когда иммунная система реагирует на антигенную стимуляцию; до ее стимуляции циркуляция патогенных антигенов клинически не проявляется. Подавление иммунной системы организма не приводит к прекращению или торможению продукции патогенных антигенов. То есть лечение иммунных (аутоиммунных) болезней по сути является антибиологическим и в то же время агрессивным.
Вместе с тем мы пока не имеем достоверных данных о генетических механизмах изменения структуры собственных антигенов организма и приобретения ими таких свойств, что стимулирует иммунную систему на выработку антител с целью их нейтрализации. Поэтому врачи пока вынуждены использовать препараты, подавляющие функцию иммунных и других систем для достижения стихания клинических проявлений болезни.
По клинико-иммунной симптоматике к аутоиммунным болезням печени относят аутоиммунный гепатит с подтипами, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит. В МКБ-10 аутоиммунные болезни печени приведены в рубриках: К 73.2 (люпоидный гепатит, т. е. аутоиммунный гепатит), К 74.4 (первичный билиарный цирроз), К 83.0 (склерозирующий холангит).
Аутоиммунный гепатит не имеет характерной клинической симптоматики. Диагноз ставится методом исключения болезней со схожей симтоматикой (вирусные и лекарственные гепатиты, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит и др.).
Клиника аутоиммунного гепатита характеризуется местными и системными проявлениями, обусловленными активностью воспалительного процесса, что и определяет дифференциально-диагностический спектр. Частота встречаемости аутоиммунного гепатита у женщин и мужчин составляет 8:1; болезнь возникает чаще у женщин в возрасте от 10 до 20 лет и в постменопаузе [1]. Набор жалоб многообразен и проявляется как местными, так и внепеченочными признаками: тяжесть и боль в правом подреберье и эпигастрии, снижение работоспособности, желтушное окрашивание кожи и склер, снижение аппетита, тошнота, лихорадка, боли в суставах и мышцах, кожные высыпания (угреподобные), признаки системных заболеваний (системные васкулиты, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, лимфоаденопатия, пневмонит-альвеолит, плеврит, перикардит, миокардит, тиреоидит, гломерулонефрит, синдром Шегрена, язвенный колит, сахарный диабет, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, гиперэозинофильный синдром и др.); выраженный кожный зуд нехарактерен. Оценивая полиорганное поражение иммунного генеза и его прогрессирование, можно считать, что аутоиммунный гепатит ближе к полисистемным заболеваниям, вызванным поражением соединительной ткани, перекрест-синдрому и другим аналогичным состояниям (криоглобулинемия и т. д.).
При объективном исследовании, особенно в период обострения, выявляют в разном сочетании желтушное окрашивание кожи и склер, кожные высыпания, стрии на животе и бедрах, лимфоаденопатию, увеличение печени и селезенки, боли в суставах и мышцах при движениях.
Лабораторное исследование характеризуется гипербилирубинемией (преимущественно за счет прямой фракции), повышением в крови уровня аспарагиновой и аланиновой трансаминаз, щелочной фосфатазы, снижением содержания сывороточного альбумина и коагулопатией, гипергаммаглобулинемией, анемией (гемолитической, реакция Кумбса может быть положительной; или она связана с воспалением – анемия воспаления), повышением СОЭ, лейкопенией и тромбоцитопенией.
Исследование иммунной системы является наиболее информативным в диагностике аутоиммунного гепатита. Часто выявляют антинуклеарные антитела (к ДНК, РНК, рибонуклеопротеидам, гистонам и другим компонентам ядра, ANA), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), к микросомам печени и почек 1 типа (анти — LKM-1 или анти-CYP2D6), к печеночному цитозольному протеину (анти — LC-1), к растворимому печеночному антигену (анти — SLA), к печеночно-панкреатическому антигену (анти — LP), к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGP-R), антинейтрофильные цитоплазматические антитела р-типа (p-ANCA); у ряда пациентов с SMA обнаруживают антитела к актину; антитела к уридиндифосфат глюкуронилтрансферазе находят редко и их диагностическая ценность невелика. При наличии антител к актину заболевание начинается в более молодом возрасте и хуже поддается терапии кортикостероидами, чем при их отсутствии. У них чаще развивается печеночная недостаточность и выше потребность в трансплантации печени, чем у пациентов с ANA [4]. Клеточный компонент иммунного воспаления представлен активированными Т — и В-лимфоцитами, дендритными клетками (макрофагами), обеспечивающими цитокиновый спектр воспалительной реакции.
Гистоморфологическое исследование биоптата печени при аутоиммунном гепатите характеризуется развитием дистрофии гепатоцитов, ступенчатых или мостовидных некрозов, перипортального иммунного воспаления и фиброза с исходом в цирроз печени. Следует отметить, что специфической гистологической картины болезни не существует.
По характеристике выявляемых в сыворотке крови антител выделяют следующие типы аутоиммунного гепатита:
1-й тип – антинуклеарные и антигладкомышечные антитела (возможно сочетание с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами);
2-й тип – антитела к микросомам печени и почек 1 типа (анти LKM -1), иногда в сочетании с антителами к печеночному цитозольному протеину (анти-LC-1);
3-й тип – антитела к растворимому печеночному антигену (анти – SLA и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип многими авторами рассматривается как вариант (подтип) 1-го типа аутоиммунного гепатита [1,2]. Эти критерии используются в диагностике аутоиммунного гепатита. Аутоиммунный гепатит 2-го типа имеет худший прогноз и резистентен к проводимой иммуносупрессивной терапии.
Для диагностики аутоиммунного гепатита используется балльная система, предложенная Международной группой по изучению аутоиммунного гепатита в 1993 г. [2,4]. Согласно этой системе учитываются клинические, лабораторные и гистологические признаки аутоиммунного гепатита и ответ на терапию кортикостероидами. Эффективность данной системы подтверждена многими клиническими исследованиями. В 2008 г. предложена упрощенная балльная система диагностики заболевания, в которой оценивается 4 критерия: аутоантитела, отсутствие маркеров вирусного гепатита, гипергаммаглобулинемия, гистологическая картина (табл.1) [4].
Упрощенные диагностические критерии Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита (АИГ)